當(dāng)前高分辨質(zhì)譜的技術(shù)概況與需求
01目前高分辨質(zhì)譜的技術(shù)發(fā)展概況
業(yè)內(nèi)通常把分辨率在10000(FWHM)以上的質(zhì)譜稱為高分辨質(zhì)譜,主要包括雙聚焦磁質(zhì)譜、飛行時(shí)間質(zhì)譜、軌道阱質(zhì)譜及傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜。

圖:用于高分辨質(zhì)譜的四種質(zhì)量分析器
①雙聚焦磁質(zhì)譜
同位素定量能力最準(zhǔn)。正向雙聚焦磁質(zhì)譜最高分辨率可以達(dá)到40,000(FWHM),反向雙聚焦磁質(zhì)譜最高分辨率可達(dá)到100,000(FWHM)。
②飛行時(shí)間質(zhì)譜
檢測速度最快。隨著多次/圈離子反射技術(shù)的引入,飛行時(shí)間質(zhì)譜的最高分辨率已經(jīng)突破600,000(FWHM)。
③傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜
質(zhì)量測量精度最高。分辨率可達(dá)數(shù)百萬甚至更高,價(jià)格昂貴,同時(shí)傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜需要在液氦低溫環(huán)境中運(yùn)行,液氦價(jià)格高昂,操作維護(hù)成本高。
④軌道阱質(zhì)譜
靜電場軌道阱是一種全新商品化的質(zhì)量分析器,最高分辨率可達(dá)1,000,000(FWHM),比FTICR稍遜一些,但無需復(fù)雜的冷卻裝置。
02我國高分辨質(zhì)譜的應(yīng)用需求情況
月球研究、地質(zhì)科學(xué)、生命科學(xué)、核工業(yè)、材料科學(xué)等領(lǐng)域?qū)Ω叻直尜|(zhì)譜的需求日益旺盛,并且還在不斷提出更多的新要求。
嫦娥五號(hào)月球樣品研究揭示月球演化奧秘
①月球研究
我國規(guī)劃2030年前建立國際月球科研站,需要把質(zhì)譜儀送到月球上探測地外生命,希望質(zhì)譜儀的分辨率更高、靈敏度更高、體積更小、質(zhì)量更輕。
月球樣品中元素含量與地球的不一樣,某些元素含量變高,干擾峰變強(qiáng),希望二次離子質(zhì)譜的分辨率進(jìn)一步提升。
②地質(zhì)礦產(chǎn)
地質(zhì)礦產(chǎn)中的伴生元素比較復(fù)雜,而且含量比較低,伴生元素及痕量元素的檢測特別需要高分辨質(zhì)譜。
③生命科學(xué)
目前生命科學(xué)研究已經(jīng)發(fā)展到了干細(xì)胞范疇,軌道阱質(zhì)譜也成為了蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)研究的必備利器,生命科學(xué)、藥物開發(fā)、臨床質(zhì)譜的未來發(fā)展,必然離不開高分辨質(zhì)譜。
④核工業(yè)
核工業(yè)必需的磁質(zhì)譜一直遭受國外禁運(yùn)和技術(shù)封鎖,而核工業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展急需發(fā)展自主高分辨磁質(zhì)譜。
⑤材料科學(xué)
“上天入地”科技的飛速發(fā)展,地礦、半導(dǎo)體、高溫合金等領(lǐng)域?qū)Σ牧霞儍舳鹊母呔葯z測需求增多,因材料基體比較復(fù)雜,某些痕量或超痕量元素的測量需要高分辨質(zhì)譜。
03當(dāng)前高分辨質(zhì)譜的市場壟斷格局
近年來,我國質(zhì)譜儀器市場需求日漸旺盛,同時(shí),多個(gè)國產(chǎn)質(zhì)譜機(jī)種實(shí)現(xiàn)了商品化,并有了小批量生產(chǎn)和銷售。然而,國產(chǎn)高端質(zhì)譜儀的發(fā)展仍處于起步期,特別是高技術(shù)含量的高分辨質(zhì)譜產(chǎn)品至今空白,國內(nèi)市場長期依賴進(jìn)口。
圖:2020年中國質(zhì)譜儀器市場需求情況
①全球最大質(zhì)譜市場在中國
我國是全球最大的質(zhì)譜市場,卻也是國產(chǎn)占比最低的分析儀器市場。2020年我國進(jìn)口質(zhì)譜儀器13889臺(tái)/套,銷售總額約105億元,占比92%,國產(chǎn)質(zhì)譜銷售額僅占8%。
②磁質(zhì)譜受國外禁運(yùn)嚴(yán)重
磁質(zhì)譜市場規(guī)模不大,但受國外禁運(yùn)最為嚴(yán)重,就目前數(shù)據(jù)來看,國外禁運(yùn)的80%高分辨質(zhì)譜都是磁質(zhì)譜。
③FTICR獨(dú)家供應(yīng)商:布魯克
傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜(FTICR MS)的最高售價(jià)超過1000萬,是目前最貴的高分辨質(zhì)譜,并且全球只有一家生產(chǎn)商——美國布魯克·道爾頓。
④賽默飛獨(dú)家專利:Orbitrap
靜電場軌道阱技術(shù)是美國賽默飛世爾的獨(dú)家專利,并推出了商品化的高分辨質(zhì)譜Orbitrap。目前Orbitrap幾乎成了軌道阱質(zhì)譜的代名詞,并對(duì)FTICR、TOF等高分辨質(zhì)譜產(chǎn)生了替代或刺激作用,市場存在一定壟斷態(tài)勢(shì)。
⑤二次離子質(zhì)譜開啟國產(chǎn)化之路
原來全球只有法國CAMECA和澳大利亞ASI生產(chǎn)大型二次離子質(zhì)譜。后來美國AMETEK收購了法國CAMECA,儀器售價(jià)從原來2000萬元漲到4500萬元,形成了技術(shù)壟斷。
ASI是澳大利亞國立大學(xué)的校辦企業(yè),2018年劉敦一教授創(chuàng)辦的敦儀科技與澳大利亞國立大學(xué)及ASI簽署技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議,因此獲得部分核心技術(shù)。
目前全球大型二次離子質(zhì)譜裝機(jī)量約50臺(tái),今年我國預(yù)計(jì)安裝3-4臺(tái),還有2-3臺(tái)在咨詢階段。
我國研制高分辨質(zhì)譜面臨的挑戰(zhàn)
01從硬件到軟件,技術(shù)層面的挑戰(zhàn)
高分辨質(zhì)譜研發(fā)難度非常大,不止是硬件、軟件和數(shù)據(jù)庫,儀器的整體設(shè)計(jì)、加工工藝的精度也會(huì)增加攻關(guān)的難度。
①核心部件
o 研制高分辨質(zhì)譜需要攻克的難點(diǎn)很多,包括高精密質(zhì)量分析器、離子源、檢測器等。
o 儀器行業(yè)帶不動(dòng)半導(dǎo)體器件,受制約最大的應(yīng)該是高壓、高速采集卡、低噪聲放大器等電子器件。
o 國內(nèi)的分子泵能否實(shí)現(xiàn)大流量?小流量的分子泵能否實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化?這些都是實(shí)實(shí)在在亟待解決的問題
②加工工藝
o 國內(nèi)質(zhì)譜研發(fā)多處于逆向開發(fā)階段,整機(jī)工程化能力不足,而高分辨質(zhì)譜對(duì)機(jī)加工工藝的要求非常高。
③工業(yè)設(shè)計(jì)
o 高分辨質(zhì)譜的整體設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)不足,受限的加工精度可以通過良好的光學(xué)系統(tǒng)一體化設(shè)計(jì)補(bǔ)償。
④質(zhì)譜軟件
o 質(zhì)譜數(shù)據(jù)解析與挖掘較為復(fù)雜,Cytobank、FlowJo等100多種專業(yè)軟件多為國外開發(fā)。軟件開發(fā)涉及算法、架構(gòu)、數(shù)據(jù)挖掘等,國內(nèi)企業(yè)并不具備足夠的軟件人才及研發(fā)資金。
⑤高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫
o 相比高分辨質(zhì)譜,組學(xué)用戶更看重質(zhì)譜檢測后的數(shù)據(jù)分析結(jié)果。進(jìn)口企業(yè)為用戶提供龐大的數(shù)據(jù)庫服務(wù),而國產(chǎn)質(zhì)譜軟件剛推出,面臨應(yīng)用功能不豐富、數(shù)據(jù)庫積累不足等問題。
02基礎(chǔ)層面面臨的問題
①產(chǎn)學(xué)研用合作不夠
o 國外高端儀器研發(fā)大多是企業(yè)和大學(xué)合作,工程師長期跟蹤科學(xué)家的科研過程并持續(xù)開發(fā)對(duì)接,周期長但確實(shí)有效。目前國內(nèi)大學(xué)和質(zhì)譜企業(yè)之間的產(chǎn)學(xué)研合作不夠深入和廣泛。
o 產(chǎn)學(xué)研合作會(huì)涉及到知識(shí)產(chǎn)權(quán)的授權(quán)、轉(zhuǎn)讓,如果合作深入還會(huì)涉及到股權(quán)問題,國內(nèi)相關(guān)的政策法規(guī)需要梳理清楚,否則會(huì)影響雙方合作的積極性。
②基礎(chǔ)研究薄弱
o 逆向模仿絕對(duì)研發(fā)不出高分辨質(zhì)譜,我們應(yīng)加強(qiáng)數(shù)學(xué)物理的基礎(chǔ)理論研究,例如帶電粒子在電磁場作用下的運(yùn)動(dòng)等。但國內(nèi)可能只有一兩所仍在開設(shè)電子光學(xué)專業(yè)的高校。
③質(zhì)譜研發(fā)人才短缺
o 國內(nèi)質(zhì)譜應(yīng)用型人才很多,但真正的質(zhì)譜研發(fā)人才可能還不到100人。企業(yè)給不起華為級(jí)別的高薪,吸引不來優(yōu)秀人才。
高分辨質(zhì)譜研發(fā)攻關(guān)的可行性及對(duì)策建議
01關(guān)于高分辨質(zhì)譜國產(chǎn)化的一些好消息
近年來,在國家扶持與業(yè)內(nèi)努力之下,我國在高分辨磁質(zhì)譜、質(zhì)譜流式細(xì)胞儀、二次離子質(zhì)譜以及高精密質(zhì)量分析器等方面取得了一些新突破:
①西北核技術(shù)研究所
為消除核工業(yè)的同質(zhì)異位素干擾問題,該所已經(jīng)研制出兩臺(tái)高精密雙聚焦磁質(zhì)譜儀器,一臺(tái)高靈敏度的激光共振電離質(zhì)譜儀,一臺(tái)高豐度靈敏度熱表面電離質(zhì)譜儀,絕對(duì)靈敏度可以實(shí)現(xiàn)105的原子探測。
②杭州譜育科技發(fā)展有限公司
2021年9月,譜育科技推出了基于ICP-QTOF技術(shù)的質(zhì)譜流式細(xì)胞儀新產(chǎn)品,并在今年2月份啟動(dòng)了浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃——“尖兵”研發(fā)攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目“流式質(zhì)譜細(xì)胞分析技術(shù)”。
③中國地質(zhì)科學(xué)院地質(zhì)研究所
為降低地質(zhì)樣品微量元素分析干擾問題,該所研制了多次反射飛行時(shí)間二次離子質(zhì)譜;對(duì)標(biāo)法國CAMECA最新型號(hào),正參與研制國產(chǎn)第一臺(tái)大型高分辨雙聚焦二次離子質(zhì)譜儀,涉及磁分析器、離子源和多接收器等關(guān)鍵部件。
④寧波大學(xué)質(zhì)譜技術(shù)與應(yīng)用研究院
有基礎(chǔ)研制出靜電場離子阱,也在研究靜電場與磁場雜合的全新質(zhì)量分析器,分辨率可達(dá)20萬+,最高能到30萬。
02我國高分辨質(zhì)譜的研發(fā)思路及建議
①研發(fā)方向
o 結(jié)合1-2個(gè)高端應(yīng)用研制專用高分辨質(zhì)譜,在某些領(lǐng)域替代Orbitrap,占據(jù)專用市場,也為研制通用質(zhì)譜積累經(jīng)驗(yàn)。
o 基于現(xiàn)有成果開發(fā)通用型高分辨質(zhì)譜,如軌道離子阱質(zhì)譜、雙聚焦磁質(zhì)譜、大型雙聚焦二次離子質(zhì)譜等。
o 不考慮市場導(dǎo)向進(jìn)行前瞻性研發(fā),如基于靜電場與磁場雜合的原創(chuàng)方法研發(fā)全新的高分辨質(zhì)譜儀器。
②政策建議
o 高分辨質(zhì)譜研發(fā)難度大,以現(xiàn)有基礎(chǔ),兩三年內(nèi)研制出8級(jí)就緒度的儀器較難,項(xiàng)目扶持需要給予更長時(shí)間。
o 高分辨質(zhì)譜項(xiàng)目立項(xiàng)應(yīng)該扶優(yōu)扶強(qiáng),綁定幾支強(qiáng)有力的科研團(tuán)隊(duì),集中定點(diǎn)研發(fā),政府予以持續(xù)支持。
o 關(guān)鍵部件及軟件、數(shù)據(jù)庫屬于質(zhì)譜產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)設(shè)施,須重視,需重點(diǎn)投入。
o 從產(chǎn)業(yè)鏈角度布局,提升關(guān)鍵部件供給能力,提升工程化和產(chǎn)業(yè)化能力。
③更多好建議
o 高分辨質(zhì)譜的研發(fā)必須產(chǎn)學(xué)研用結(jié)合,特別是要有高端科研用戶的反饋指引。
o 人才輸出數(shù)量遠(yuǎn)不能滿足行業(yè)需要,希望學(xué)術(shù)界多培養(yǎng)質(zhì)譜研發(fā)、制造人才,對(duì)基礎(chǔ)理論相關(guān)課程的開設(shè)有所傾向。
o 發(fā)揮行業(yè)學(xué)會(huì)/協(xié)會(huì)的作用,推動(dòng)建立國產(chǎn)質(zhì)譜文化自信,加強(qiáng)宣傳和推廣國產(chǎn)儀器。