隨著2010版GMP實施，控制藥品質量風險至關重要。為安全保障注射劑純化水、注射用水工藝管線及其配料系統的質量，必須淘汰以往的人工清洗和半自動清洗方式。本文詳細介紹了CIP系統的發展趨勢，CIP清洗系統工作原理、系統硬件和軟件設計及應用，進行了CIP清洗效果對比，建立了自控系統技術要求與驗收標準。
CIP系統發展趨勢
為了大幅度減少人為差錯，降低生產過程中潛在的質量風險，采用可靠的CIP清洗系統來減少/去除水系統或配料系統中的殘留的物質，有效去除微生物繁殖需要的有機物，將設備中的微生物污染控制在一定水平，并達到GMP所需要的重現性和有效性。
針對注射劑配料系統而言，清洗方法可以分為3種形式：
手動清洗：如人工拆卸濾器、濾芯、軟管等，必須拆洗才能確保清洗效果；屬不穩定處理方式，重現性和有效性不能得以保證。
半自動清洗：采用超聲波技術對過濾器及其他配件進行清洗；屬比較穩定處理方式，重現性和有效性基本可以保證。
全自動清洗：利用自動化人機界面控制系統，把完善的手動清洗工藝轉化為自動程序，來完成配料罐體、輸送泵、濾器、管路清洗過程，并具有穩定性、有效性、與重現性。
CIP清洗系統工作原理
按照預先設定的程序用輸送泵把清洗液輸送到被清洗的管道和設備中，再用自吸泵把清洗后的洗液吸回到清洗液儲罐。在清洗過程中，清洗液的濃度被稀釋，可通過清洗液補給裝置添加相應的高濃度介質，調節清洗液的濃度。
清洗液儲罐：采用不銹鋼制作，內部圓角過渡，焊接而成，最高可達10立方米，設計符合ASME-BPE規范要求。
清洗管路及閥門：管路系統設計更多關注減少清洗死角；清洗劑管路系統選用衛生多通路閥，閥門開啟由計算機自動控制，管路及閥門均可借助CIP進行獨立清洗，最大限度地減少了清洗死角。清洗管路可分為輸送管系統和回流系統，它們連接CIP清洗站和待清洗設備，組成清洗回路，管路的連接最好采用焊接。
過濾器：設備清洗后，清洗液中含有污染物等雜質，應經過濾后，再回送到清洗液貯罐。過濾裝置通常安裝在接近清洗液貯罐的回液管路上。
輸送泵與自吸泵：采用離心泵，離心泵的流量、揚程及具體噸位由具體情況而定。
清洗噴頭：清洗噴頭安裝在被清洗的容器內，在清洗階段，清洗液按工藝要求從噴頭的噴孔噴出，對容器進行沖洗。噴頭的形式有：
厚壁標準清洗球具有低能耗、低維護、低流速的特點，其清洗時花費的時間較長。
渦旋式清洗球具備目前清洗技術的最高水平，其不需要噴射器就可以直接進行噴射清洗?？蓪崿F180°及360°的低壓全罐噴射清洗[2]。應用于食品、飲料、生物制品及制藥過程的CIP系統中，渦旋式清洗球的設計符合美國 cGMP及ASME-BPE相關要求。
激烈噴射式清洗器用于清洗頑固的污漬，因為有渦輪系統的驅動，可提供更高的流速及壓力，達到強力清洗的目的，有效杜絕過程中的混藥現象。
籠式結構的激烈噴射清洗器是為保護噴射器不受損傷而設計的。
CIP 噴嘴具有可伸縮的設計特點。當噴嘴不用時，噴嘴回縮到容器壁內，使噴嘴與器壁平齊，減少對操作過程的干擾。CIP時，清洗液由泵入噴嘴，氣開控制器將噴嘴從回縮狀態推至CIP清洗位置，就位后，由液壓驅動噴嘴旋轉并對整個設備表面進行噴淋。操作液壓可從20-80 PSIG。當CIP操作結束后，氣關式遠程位置調節器使噴嘴回縮到原來位置。噴嘴有適用于薄壁及厚壁容器的長型及一般型兩種結構形式，并具有氣開和氣關兩種控制形式。該伸縮式噴嘴具有清洗前后無需安裝和移動，不影響過程操作，確保噴嘴始終處于適當的位置，容易適應PLC控制[3]，可用于絕緣和隔熱管道，耐CIP清洗液腐蝕，系統安裝可視化的噴嘴位置顯示器，確保清洗完全。
CIP系統具備的基本條件
CIP系統應具備以下條件：
CIP清洗系統的定位設計是針對某一固定設備或系統而設計的。如：CIP清洗系統配置與小容量注射劑車間配料系統（一般容積在100L—500L之間）；
可根據客戶所提供的URS技術文件進行獨立設計；
輔助設備、制造材料、配件選型以及工藝、控制系統設計；
洗液名稱與洗液濃度、溫度、流速、時間以及清洗目的；
具有實時在線監控系統，實時監控CIP運行狀態并記錄其運行數據；
可重復實現對配料系統的清洗效果，并符合中國新版GMP標準。
CIP系統設計及應用
設計完善的CIP系統常采用多個組合閥及系統優化技術，確保部分設備處于CIP清洗中，不影響正在工作的設備或系統。
CIP罐數量可根據洗滌劑種類及用戶需求而定：可分為：單罐體、多罐體、可移動模式；每個罐的容積可根據清洗管線及罐來確定。
清洗液流速達3 m/s，流量可達120 m³/h，清洗液儲罐配備溫度傳感器和取樣閥，管路上裝有雙管板加熱裝置，以確保溫度的穩定性。
CIP清洗系統中，具有獨立的加酸、加堿系統設計，通過在線檢測儀的電導率測定，自動控制流量泵來補充酸、堿量，及時調整堿罐、酸罐的清洗液濃度，并及時補充清洗過程中酸堿的消耗量，來穩定容器或管線內的清洗有效濃度。
配料系統的清洗由CIP清洗系統完成。CIP系統裝置主要包括清洗劑滅菌劑及潔凈水儲罐，附加輸送泵、自吸泵、管道和各種控制閥門及清洗噴頭等，CIP系統主要歸納以下重要因素：
CIP控制系統：決定系統的操作、穩定、記錄與存儲等功能。
清洗設備：多設備、多功能的組合設計，是滿足清洗效果、重現性的關鍵。
清洗輸送及回流管線：管徑、長度、流量的設計及連接和工藝，取決與被清洗設備的工況。
控制范圍80～90℃，控制精度≤±1℃。
CIP操作系統控制
根據生產工藝要求，CIP系統概念設計與清洗方案皆然不同，參考清洗過程需要進行制定操作與CIP/SIP工藝流程；在保證操作與驗證過程的重現性和有效性的基礎下，通過HCI輸入固定的操作模式來得到實現。
操作：輸入操作時間、產品批號、操作員名稱。
操作界面：工藝流程圖、手動—自動
初洗：沖洗容器內或表面上的多數殘留物質。
循環清洗：利用已配置并確認濃度的清洗液來去除系統內的有機物、無機物、微生物及有害物質。
終端清洗：采用注射用水來實現配料系統終端清洗，以確保配料系統內的殘留物質量，符合GMP要求，并不影響下一批次的產品質量。
SIP滅菌：為防止CIP系統微生物的滋生，采取的在線滅菌技術。
監控：歷史曲線、歷史數據、操作記錄、工藝流程等。
數據存儲：可對溫度、壓力、流量、電導率、PH值等監控，并進行參數備份，來滿足自檢或GMP認證復查。
安全報警模式：設備操作錯誤或出現故障時，采用聲光提醒模式。
密碼保護：多級密碼管理，利于系統管理，避免差錯發生。
清洗劑的選擇
清洗劑應具有不腐蝕設備、溶解殘留物、本身易清除等優點；化學清洗劑可根據污垢的性質、用量、水質、機械材質、清洗方法及成本等結合產品工藝條件選擇正確的清洗劑是非常重要的，常規清洗劑及其應用范圍：
水是常規的清洗劑，水可溶解稀釋強極性的無機物、有機物。
酸性清洗劑主要以硝酸、磷酸、檸檬酸等為主體，酸性清洗劑可除去堿性洗劑不能除去的頑垢，如：無機酸、鈣鹽等。
堿性清洗劑主要以氫氧化鈉、碳酸氫鈉等為主體，堿性清洗劑對有機物有良好的溶解作用，在高溫下具有良好的乳化性能。
殺菌劑主要以高溫熱水、雙氧水、過氧乙酸等為主體，殺菌劑對微生物和細菌有殺滅效果。
CIP系統工藝流程
CIP系統基本工藝流程：初洗--循環加熱—循環沖洗--終端清洗--滅菌—保壓等工藝流程；實時監控系統運行狀態、記錄并存儲數據，以及自檢、互鎖、報警功能，以防止清洗過程中對其他系統的污染。
CIP清洗效果對比
CIP清洗是利用水的溶解、沖刷踹流、熱交換、清洗劑和清洗劑的化學作用來清除罐體、設備、管線內壁上的污染物質。
CIP清洗具有以下優點：
可固定清洗也可移動清洗；濕潤能力強，不腐蝕設備；對污染物的清洗效果好，對環境污染??；
易溶于水，耗水量少，降低運行成本，不易產生泡沫，與水中鹽的反應盡可能的低。不對人體產生安全危害。
全密封設計，自動聲光報警及互鎖裝置，確保運行安全。
系統操作簡單、運行穩定，降低微生物、微粒有效含量重現性好；多級密碼管理，風機管理避免認為差錯的發生；符合新版GMP要求及相關行業檢驗標準。
影響清洗效果的主要因素：
清洗劑品種與濃度；電導率與PH值標準；清洗溫度偏差；清洗時間錯誤；清洗液流速不穩定；內表面污物的吸附力強；被清洗設備或管路內表面粗糙度不符合要求。
SIP滅菌
根據中國藥典收錄的滅菌法，濕熱滅菌法是使用最廣泛有效的方法，也是目前針對物料系統滅菌最有效的方法。
1SIP濕熱滅菌法的要求：
飽和蒸汽的穿透性最強，飽和蒸汽溫度及壓力之間的關系是穩定的，冷凝時放出的潛能傳給被滅菌物品，使之升溫并使被滅菌品所帶的微生物發生水合作用，從而加速了微生物死亡。
配料系統是承受內部蒸汽壓力的容器，必須保證安全。
配料系統具有蒸汽夾套及隔熱層，可進行溫度控制。
配料系統應在指定位置設置合適的蒸汽疏水器，保證腔體于管線中所有冷凝水順利排出。
配料系統應在指定的位置設置溫度控制點和壓力控制點。
配料系統具有周期性時間定時、壓力穩定裝置。
配料系統應根據用戶要求采取分段滅菌設計。
蒸汽滅菌的關鍵因素包括：
在蒸汽滅菌設計時，由于冷空氣會迫使被滅菌部分的溫度降低并阻止蒸汽穿透至所有被滅菌物體的表面，而使蒸汽到滅菌物品的熱交換效率的降低，在滅菌周期上常有重力置換、預真空過程、脈沖過程或排放等方法排出系統內部冷空氣；蒸汽滅菌周期的設計與被滅物料系統容積、結構、布局有關，直接影響冷空氣排出的效果，可選擇是否采用排空式、間歇脈動式還是流通式等方法來滿足要求，以及溫度與F0值的設定范圍。
CIP系統滅菌設計
系統中應有合適的空氣及冷凝水排放口，在線滅菌可能的冷點處需設置溫度監控探點，帶有SIP功能的CIP系統最關鍵的因素就是通過驗證；因此采用分段滅菌時，在每段設置有效地溫度監控點來滿足滅菌驗證要求。
蒸汽滅菌驗證主要包括以下幾點：
滅菌方式；滅菌工藝參數和運行標準；滅菌程序的監控方法；關鍵參數允許的變化范圍；自動及手動控制操作步驟；滅菌系統必須滿足重現性和有效性。
CIP系統的SIP功能設計
SIP滅菌應考慮以下幾方面：
電氣控制應用微電腦控制，能動態反映滅菌工作情況和流程。并有記錄儀和智能打印機，對溫度、壓力、F0值等滅菌參數都有數字式儀表和F0值監控儀顯示。
滅菌過程中的3種控制方式：溫度時間控制、F0值控制、溫度時間控制和F0值控制雙重控制，一般F0≥8~12之間。且滅菌溫度、時間、F0值及壓力均在屏上顯示并隨時能打印的自動記錄，也可存盤。
控制上可輸入批號、操作編號、日期等；滅菌溫度可自動控制也可自由設定，例如：控制范圍80～127℃，控制精度≤±0.5℃；同時，可控制升溫和降溫以及恒溫，并可記錄曲線及各種參數。
各溫度控制點與溫度變送器各具有相對獨立性。
系統構造上具有采集內部壓力和溫度的測量口，控溫點、測溫點可根據需要設置不同地點；并預置有驗證接口。
對排空的自動控制由于滅菌周期設不同，其控制排空也不同，其中考慮到壓力控制等，可采取正壓排空或負壓脈動排空方式。
針對不同的用戶需求（URS），設計SIP系統DQ，提供DQ與PQ文件支持。
CIP系統硬件設計
CIP清洗液系統、酸堿補加系統可獨立或聯動操作；清洗罐或清水罐具有保溫功能，保證清洗液溫度均勻，其中所涉及到的設備、配件、管路及儀表等必須符合《2010版GMP》無菌生產的要求及認證標準。
硬件設計原則簡述：
具有精確的智能控制過程，可實現獨立的CIP清洗和SIP滅菌，每個系統單元不受工作環境影響和限制；均顯示在觸摸屏上并有動畫狀態顯示。
計量控制系統必須能滿足生產工藝標準要求。
罐體內壁要求為衛生級材料制造，內表面粗糙度應R＜0.5，中間添加保溫隔熱材料，外表面為裝飾板。
罐體外表面溫度應有限定界限，不超過常溫10℃。
罐體上封頭、側面、下封頭均設有設備或各工藝接口。
清洗液接觸的設備罐體、輸液管線、控制閥門及監測器采用衛生級材料，連接符合3D標準。
CIP系統應設有的取樣閥，便于取樣和驗證。
在關鍵設備或最冷點設置溫度監控點裝置。
配料系統的軟連接管選用衛生級軟管；采用衛生級四氟或特氟龍墊片。
管路應有適當的傾斜度，保證排盡管道內流體介質。
蒸汽管線等應安裝穩壓閥、泄壓閥和過濾裝置，避免損壞閥門或造成事故。
配料系統管線盡量減少連接點，適當位置預留活接（阿西米標準），便于維修拆卸或清洗。
CIP系統的工藝要求
設計CIP系統工藝流程圖、組裝圖和電氣控制圖及操作說明，按照設計方案進行系統布局和組裝。
CIP系統生產運行，采用智能控制方式，控制系統為人機界面HMI的控制模式，可手動--自動來完成各項工藝及參數設置。
清洗設備或管路時沖洗的污水及時排除。
設計合適的清洗方案，來實現CIP全部過程的重現性與有效性。
SIP滅菌時應采取合適的工藝控制手段，避免因高溫損壞其他部件。
公用工程與管線要求
電氣系統：應滿足CIP系統對動力配電箱電量要求，須符合《通用用電設備配電設計規范(GB 50055-2011)》要求[4]。
工藝用水應符合《2010版GMP》，應說明所設計系統中工藝用水耗量及溫度要求。
蒸汽應按生產工藝要求設計，應說明所設計系統中蒸汽耗量及參數。
壓縮空氣使用的壓力范圍，應說明所設計系統中用氣量耗量及參數。
排放點和冷凝水點接入地點應分開設置。
酸洗鈍化技術
CIP系統應用適當的洗液、潔凈水循環清洗或直接清洗去除不溶性微粒。
所有不銹鋼管的焊接外表面應進行鈍化處理, 并用冷水沖洗。
經鈍化后的CIP系統應潔凈保存，封好各進、出口。
各項施工方案、參數、記錄、檢驗報告應存檔。
自控系統技術要求與驗收標準
CIP控制系統，PLC、MCC 柜置于系統框架邊緣，控制柜采用防護等級為IP55 的不銹鋼控制柜，具有防腐蝕密封與視窗。
所有自動化儀表過程接口符合《2010版GMP》URS和DQ、IQ標準要求。
潔凈室內將使用帶蓋的不銹鋼電纜橋架和不銹鋼穿線管；所有控制柜的控制電壓均為：交流380V/50Hz/5線制、直流12V～24V、馬達啟動器控制為交流220 伏，所有穿線管直接進行有效的密封處理。應符合《通用用電設備配電設計規范(GB 50055-2011)》。
布線整齊美觀，無衛生死角，屏蔽電纜必須可靠接地。
儀表的信號電纜使用屏蔽電纜；動力電纜使用帶屏蔽層的動力電纜；為避免避免干擾儀表的信號，信號屏蔽電纜應與與電機的動力電纜嚴格分開設計。
所有電纜必須標記與圖紙一致的電纜標牌；每根芯線必須標記與圖紙一致的線號。
接地將限于控制平臺、罐、控制柜之內；將同類或同區域內的設備控制系統安裝在一個控制柜內，便于管理。
項目管理與質量控制
設備供應方需有同等設備設計資質、制造資質、經營資質，在投標時附資質證書原件；有詳細的制造質量控制方案、制度和措施；有詳細的進度計劃，確保按期交貨。
確保文明、安全施工，一切由于設備供應方安全防范措施和管理缺陷引起的安全責任由設備供應方全權負責。
所有傳感器和儀表有國內有資質單位的校驗報告。并提供校驗證書。
進口貨品應提供報關單、合格證和原產地證等證明材料。
供應方提供（DQ、IQ、OQ）文件、CIP操作維護手冊；供貨方提供計算機系統驗證技術和文件支持，協助安裝、調試和負責GMP認證。
CIP系統質量保證期為1年，起始時間以雙方簽署的竣工驗收合格報告的時間為準。
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